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May 11, 2023

Die Wirkung des ätherischen Öls Lavandula Coronopifolia auf die biophysikalischen Eigenschaften von Desensibilisierungs- und Deaktivierungs-Gate-Strömen in ionotropen Rezeptoren

Wissenschaftliche Berichte Band 13,

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 8417 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Die zunehmende Krebsinzidenz und der Mangel an wirksamen therapeutischen Interventionen für viele neurologische Erkrankungen wie Alzheimer und Epilepsie haben uns dazu veranlasst, die Zusammensetzung und Wirkung des Lavandula coronopifolia-Öls aus Palästina auf Krebszellen und AMPA-Rezeptor-Untereinheiten im Gehirn zu untersuchen Reihe wohltuender Eigenschaften des ätherischen Öls Lavandula coronopifolia (EO). GC/MS wurde verwendet, um die EO-Chemie von L. coronopifolia zu analysieren. Die Zytotoxizität und biophysikalischen Wirkungen von EO auf AMPA-Rezeptoren wurden mithilfe von MTS- und elektrophysiologischen Techniken untersucht. Die GC-MS-Ergebnisse zeigten, dass L. coronopifolia EO einen hohen Gehalt an Eukalyptol (77,23 %), β-Pinen (6,93 %) und α-Pinen (4,95 %) aufweist. Der EO zeigte signifikantere antiproliferative Selektivitätsaktivitäten gegen HepG2-Krebszelllinien als HEK293T-Zelllinien mit IC50-Werten von 58,51 bzw. 133,22 µg/ml. Die EO von L. coronopifolia beeinflusste die Kinetik des AMPA-Rezeptors (Desensibilisierung und Deaktivierung) und bevorzugte homomere GluA1- und heteromere GluA1/A2-Rezeptoren. Diese Ergebnisse weisen auf den potenziellen therapeutischen Einsatz von L. coronopifolia EO bei der selektiven Behandlung von HepG2-Krebszelllinien und neurodegenerativen Erkrankungen hin.

Botanische Therapien und pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel haben in den letzten Jahren dramatisch zugenommen. Seit vielen Jahren werden ätherische Öle (EOs) aus aromatischen Pflanzen extrahiert, um einen Extrakt herzustellen, der verschiedene flüchtige Verbindungen1, Terpene und Phenolgehalte2 enthält.

Lavandula (oft als Lavendel bekannt) ist eine Gattung mit 45 Arten, die hauptsächlich in tropischen und subtropischen Klimazonen weltweit vorkommen. Seit Tausenden von Jahren werden Kräuter dieser Gattung in der Alternativmedizin zur Heilung von Migräne, Kopfschmerzen und Schmerzen eingesetzt, unter anderem aufgrund ihrer blähungshemmenden, antirheumatischen, antidiuretischen und antiepileptischen Eigenschaften. Sie wurden für ihre medizinischen, kosmetischen und kulinarischen Vorteile bekannt3,4.

Lavandula coronopifolia Poir ist eine mehrjährige, haarige, kleine, strauchartige, krautige Pflanze mit einem scharfen, aromatischen Geruch. Sie wächst in Wüstenebenen und felsigen Umgebungen, hauptsächlich in tropischen und subtropischen Regionen. Die Pflanzenblätter haben zwei oder drei Fiederblätter mit länglich-linearen und spitzen Lappen5.

Viele Hydroxyflavone wie Luteolin, Isoscutellarien und Hypolaetin wurden von El-Garf et al. aus getrockneten oberirdischen Teilen von L. coronopifolia isoliert und identifiziert. im Jahr 1999. Dies war das erste Mal, dass L. coronopifolia ernsthaft in Betracht gezogen wurde6. In L. coronopifolia wurden viele bedeutende biologische Aktivitäten gefunden, wie z. B. hepatoprotektive7, antimikrobielle8, antioxidative9 und antidiabetische10 Eigenschaften.

Eine Auswertung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) im Jahr 2018 ergab, dass weltweit etwa 18 Millionen Tumorfälle und 9,5 Millionen Tumortodesfälle auftraten. Trotz der Fortschritte in der Zytotoxizitätsforschung behindern komplexe Herausforderungen immer noch die Suche nach einer Heilung11. Die WHO hat berichtet, dass etwa 35 % der Krebssterblichkeit mit der menschlichen Ernährung zusammenhängt. Hunderte von aus Pflanzen gewonnenen Substanzen spielen eine Rolle bei der Prophylaxe, von der Mutation normaler Zellen zu bösartigen Zellen.

Lavendelöl erhöht nachweislich den Hemmtonus des Nervensystems und hat eine neuroprotektive Wirkung gegen zerebrale Ischämie, bei der Exzitotoxizität durch Sauerstoffmangel im Gehirn verursacht wird. Es wird auch zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit (AD) eingesetzt, die durch eine verminderte Aktivierung der α-Amino-3-hydroxymethyl-4-isoxazolyl-propionsäure-Rezeptoren (AMPARs) und den Verlust von Synapsen gekennzeichnet ist12,13,14,15 . Darüber hinaus waren AMPARs bei zerebraler Ischämie an der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke beteiligt16. Lavandula officinalis, eine andere Lavendelart, enthält antiepileptische Eigenschaften, die die Glutamatfreisetzung im Zentralnervensystem hemmen17.

AMPARs sind tetramere Rezeptoranordnungen mit vier einzigartigen Untereinheiten (GluA1-GluA4), die in homomeren oder heteromeren Konfigurationen exprimiert werden, die funktionelle Vielfalt bieten und den AMPAR-Handel bestimmen18. Da die Heteromerisierung ein entscheidender Mechanismus für die Steuerung der Funktionen und Dynamik des AMPA-Rezeptors ist, bauen sich die meisten AMPAR-Untereinheiten als Heteromere und nicht als Homomere zusammen19. Jede AMPA-Rezeptor-Untereinheit umfasst eine extrazelluläre Amino-terminale Domäne, drei Transmembrandomänen und eine intrazelluläre Carboxyl-terminale Domäne. Die extrazelluläre Domäne enthält die Bindungsstelle für Glutamat und andere Liganden, während die Transmembrandomänen den Ionenkanal bilden, durch den Ionen als Reaktion auf die Ligandenbindung passieren. Die carboxylterminale Domäne ist für verschiedene Protein-Protein-Wechselwirkungen und posttranskriptionelle Modifikationen verantwortlich, die die Aktivität und den Transport des Rezeptors regulieren20.

Die AMPARs des Gehirns spielen eine wesentliche Rolle bei der schnellen erregenden Übertragung, wobei jede Änderung ihrer Anzahl oder Funktion zu langfristigen Veränderungen der synaptischen Plastizität führt. Der zeitliche Verlauf des erregenden postsynaptischen Stroms zeigt, dass eine schnelle Clearance von Neurotransmittern aus dem synaptischen Spalt mit einer schnellen Deaktivierung von AMPARs an zahlreichen zentralen Synapsen verbunden ist. Darüber hinaus spielt die Desensibilisierung von AMPAR in Gegenwart von an AMPA-Rezeptoren gebundenem Glutamat eine Rolle bei der Regulierung der Neurotransmission, insbesondere in Zeiten hochfrequenter synaptischer Aktivität oder verzögerter Glutamat-Clearance. AMPARs müssen sich von der Desensibilisierung erholen, bevor sie reaktiviert werden können. Folglich beeinflussen Desensibilisierung und Wiederherstellung von AMPARs die Amplitude, Dauer und Frequenz des neuronalen Feuerfelds21.

Die Pathogenese zahlreicher neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen, darunter unter anderem Epilepsie, Schlaganfall, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit und Depression, wurde mit einer gestörten AMPAR-Funktion in Verbindung gebracht. Eine übermäßige Aktivierung von AMPARs kann zu Exzitotoxizität und neuronalen Schäden führen, was zur Entwicklung dieser Störungen führt. Im Gegensatz dazu kann eine beeinträchtigte AMPAR-Funktion zur Entwicklung einer Depression beitragen. Daher sind die Untersuchung der AMPAR-Regulationsmechanismen und die Identifizierung neuer Wirkstoffe, die ihre Aktivität modulieren, von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung wirksamer Therapeutika für diese Erkrankungen22,23.

Die Vermeidung einer AMPAR-Überaktivierung ist für die Aufrechterhaltung einer gesunden neuronalen Funktion von entscheidender Bedeutung. Dies kann durch den Einsatz chemischer oder natürlicher Inhibitoren der AMPAR-Kinetik erreicht werden. Diese Forschung untersucht die chemische Zusammensetzung des aus Lavandula coronopifolia-Blättern hergestellten ätherischen Öls und seine möglichen zytotoxischen Wirkungen. Darüber hinaus möchten wir verstehen, wie ätherische Öle AMPARs beeinflussen und wie sie deren Kinetik beeinflussen. Unsere Ergebnisse werden das therapeutische Potenzial des ätherischen Öls von L. coronopifolia als AMPAR-Aktivitätsmodulator beleuchten.

Die Blätter von Lavandula coronopifolia wurden aus dem Gouvernement Dschenin in Palästina bezogen; Die Lavandula coronopifolia ist in Palästina weder geschützt noch reguliert, da sie wild ist und es keine Gesetzgebung gibt, die ihre Forschung verbietet. Die Pflanzenblätter von Lavandula coronopifolia wurden gemäß WHO-Standards zur Bewertung pflanzlicher Arzneimittel und der Gesetzgebung gesammelt. Alle Methoden folgten den geltenden institutionellen, nationalen und internationalen Richtlinien und Gesetzen. Dr. Nidal Jaradat, Pharmakognose an der An-Najah National University, mit dem Belegexemplarcode pharm-PCT-1367, führte die Pflanzenidentifizierung und -deponierung im Pharmakognosielabor durch. Nachdem die Blätter vollständig gewaschen waren, wurde das EO der L. coronopifolia-Pflanze durch Hydrodestillation extrahiert24; 1 L destilliertes Wasser suspendiert 0,1 kg frische Luftteile. Das EO wurde durch Hydrodestillation mit einem Clevenger-Gerät unter Verwendung von Luftdruck bei 100 °C für 150 Minuten extrahiert. Im chemischen Reinigungsverfahren wurde Calciumcarbonat verwendet, um das EO von L. coronopifolia zu konservieren, bis zur weiteren Verwendung bei 2–8 °C gehalten, und die Ausbeute betrug 2,15 % des Gesamtgewichts.

Die EO-Komponenten der L. coronopifolia-Pflanze wurden mit einem Perkin Elmer Clarus 500-Gaschromatographen analysiert. Dieses Gerät war mit dem Massenspektrometer Perkin Elmer Clarus 560 verbunden. Für die Trennung wurde die Perkin Elmer Elite-5-Fused-Silica-Kapillarsäule (Filmdicke 0,25 µm, 30 m × 0,25 mm) verwendet. Bei einer Geschwindigkeit von 4 °C/min stieg die Säulentemperatur von 50 °C für 5 Minuten auf 280 °C. Alle chromatographischen Läufe wurden mit einem Heliumstrom von 1 ml/min durchgeführt. 0,2 µl gereinigtes L. coronopifolia EO wurden im Split-Modus mit einem Split-Verhältnis von 1:50 und bei 250 °C eingefügt. Die Massenspektren stimmten die Probenbestandteile mit denen in der Bibliothek oder den Hygienestandards überein. GC-Aufbewahrungsdauern und -Indizes bestätigten die Übereinstimmungen25.

Gebärmutterhalskrebs (HeLa), hepatozelluläres Karzinom (Hep3B und HepG2), Brustkrebs (MCF-7) und menschliche embryonale Nierenzellen (HEK293T) (ATCC, Rockville, MD, USA) wurden in RPMI-1640-Medium gezüchtet und mit 1 ergänzt % Streptomycin/Penicillin, 1 % L-Glutamin und 10 % fötales Rinderserum. Vor der Aussaat von 2,5 × 104 Zellen pro Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen wurden die Zellen bei 37 °C in einer Umgebung mit 5 % CO2 kultiviert. Alle gemessenen EO-Konzentrationen (500, 300, 100, 50 und 10 µg/ml) wurden 24 Stunden nach 48 Stunden Kultur untersucht. Zur Beurteilung der Lebensfähigkeit der mit dem CellTilter 96®Aqueous One Solution Cell Proliferation (MTS) Assay untersuchten Zellen wurden die Richtlinien des Herstellers (Promega Corporation, Madison, WI) befolgt. Der Vorgang wurde durch Zugabe von 20 μl MTS-Lösung pro 100 μl Medium und zweistündige Inkubation des Mediums bei 37 °C abgeschlossen. Bei 490 nm wurde die Absorption gemessen26,27.

Alle AMPAR-Untereinheitskonstruktionen in dieser Untersuchung wurden unter Verwendung der Flip-Isoform erstellt. Die Vorlagen für GluA1-3 (Q-Form/Flip) wurden ursprünglich von SF Heinemann (Salk Institute, La Jolla, CA) bereitgestellt. HEK293T-Zellen (gesichert von Sigma, Deutschland) wurden für die Transfektion vorbereitet und wuchsen in Dulbecco Modified Eagle Medium (DMEM) (Sigma, USA), das 10 % FBS (fötales Rinderserum), 0,1 mg/ml Streptomycin und 1 mM Natriumpyruvat enthielt ( Biological Industries; Beit-Haemek, Israel), Ergänzung des Mediums durch Inkubation bei 37 °C und 5 % CO2. Eine stromabwärts gelegene interne Ribosomeneintrittsstelle wurde verwendet, um Wildtyp-AMPARs-DNA in das pRK5-Plasmid einzuführen, um ein verstärktes grün fluoreszierendes Protein (EGFP; Clontech, Palo Alto, CA) mit einem Kotransfektionsverhältnis von 1:9 (pEGFP-C1: GluA) zu erzeugen Untereinheit), das im GFP-Vektor kodierte Protein mit seinen regulatorischen Elementen für eine effiziente Expression in HEK293T-Zellen. Wir führten vorübergehende Transfektionen von HEK293T-Zellen mit der Plasmid-DNA unter Verwendung von jetPRIME (Polyplus: New York, NY) durch, wie bereits in unserer Arbeit erläutert28,29,30,31. Die Zellen ruhten 36 Stunden lang, bevor elektrophysiologische Aufzeichnungen oder stereomikroskopische Aufnahmen durch erneutes Ausplattieren auf mit Laminin (1 mg/ml; Sigma, Deutschland) beschichtete Deckgläser vorgenommen wurden. Es wurden die Zellen ausgewählt, die die stärkste Fluoreszenz aufwiesen. Stromaufzeichnungen ganzer Zellen (Patch-Clamp) wurden mit integrierten Patch-Clamp-Verstärkern mit Datenerfassungssystem (IPA, Sutter Instruments, Novato, CA) und einem schnellen Lösungsaustauschsystem, das durch die Verwendung eines piezoelektrischen Übersetzers (Automate Scientific, Berkeley) erreicht wurde, erfasst , CA) steuert eine Theta-Glaspipette mit zwei Zylindern. Ein Zylinder enthielt die äußere Lösung (Waschlösung) und der andere enthielt die L. coronopifolia EO-Lösung mit zugesetztem Glutamat (10 mM). Die extrazelluläre Lösung enthielt 2,8 mM KCl, 150 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 0,5 mM MgCl2 und 10 mM HEPES, die alle mit NaOH auf pH 7,4 eingestellt worden waren. Borosilikatglas wurde zur Herstellung von Patch-Elektroden verwendet; Die Pipettenlösung war mit 110 mM CsF, 30 mM CsCl, 4 mM NaCl, 0,5 mM CaCl2, 10 mM EGTA und 10 mM HEPES gefüllt. Der pH-Wert wurde mit CsOH auf 7,2 eingestellt und der Elektrodenwiderstand betrug 2–4 MΩ. Der Zeitpunkt und die Lösungsaustauschrate wurden anhand der Verbindungspotentiale an der offenen Spitze der Patch-Pipette nach den Aufzeichnungen berechnet und lagen im Allgemeinen zwischen 200 und 300 µs (10–90 % Anstiegszeit). Zur Berechnung der Zeitkonstanten für die Deaktivierung (τw deact) und die Desensibilisierung (τw des) wurden zwei Exponentialfunktionen verwendet, die den Stromabfall von 90 auf 95 Prozent des Peaks auf den Basisstrom anpassen. Das gewichtete Tau (τw) wurde als τw = (τf x af) + (τs x as) abgeleitet, wobei af und as die Amplituden der schnellen (τf) bzw. langsamen (τs) Exponentialkomponente sind. Wir haben die Deaktivierungs- und Desensibilisierungsströme unter Verwendung von 10 mM Agonisten (Glutamat) für 1 ms bzw. 500 ms gemessen. Bei einem Potential von −60 mV, einem pH-Wert von 7,4 und Raumtemperatur (20–23 °C) wurde der elektrische Strom mit einer hohen Abtastrate aufgezeichnet, indem die Frequenz auf 10 kHz eingestellt wurde, und hochfrequentes Rauschen wurde durch eine Tiefpassfiltereinstellung gefiltert bis 2 kHz, digitalisiert mit SutterPatch Software v. 1.1.1 (Sutter Instruments). Alle Tests wurden in verschiedenen Zellen durchgeführt, die aus mindestens 7–9 unabhängigen Transfektionen (zeitlich getrennt) entnommen wurden. Für unsere Datenanalyse haben wir Igor Pro7 (Wave Metrics, Inc) eingesetzt. Das ergänzende Material umfasst aufgezeichnete Ganzzellaufzeichnungen und eine vollständige Datenanalyse (Tabelle S1).

Statistische Unterschiede zwischen den Gruppen und dem Wildtyp wurden durch eine einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA) untersucht und die Signifikanz wurde auf * p < 0,05 festgelegt; ** p < 0,01; ns, nicht signifikant, wobei Werte von *** p < 0,05 als Hinweis auf statistische Signifikanz angesehen werden. Die Anzahl der getesteten HEK293T-Zellen mit Lavandula Coronopifolia-Öl (n = 8) wird als Mittelwert ± SEM dargestellt. Konzentrations-Reaktions-Beziehungen wurden als zusammengesetzte Kurven mit GraphPad Prism Version 6.01 (GraphPad Software) an die Hill-Gleichung angepasst. Alle Ergebnisse waren repräsentativ für mindestens drei unabhängige Experimente.

Die GC-MS-Analyse von L. coronopifolia EO identifizierte 16 Komponenten; Tabelle 1 stellt 100 Prozent der chromatographischen Fläche dar. Abbildung 1 zeigt die Trennung der häufigsten Bestandteile von Eukalyptol (1,8-Cineol), β-Pinen, α-Pinen und Kampfer anhand ihrer Retentionszeiten. Die x-Achse des Chromatogramms würde die Zeit darstellen, während die y-Achse die Intensität der vom Massenspektrometer erfassten Signale darstellen würde. Jeder Peak im Chromatogramm würde einer bestimmten Verbindung in der Probe entsprechen. Höhe und Fläche des Peaks wären proportional zur Konzentration der Verbindung in der Probe. In diesem Fall würde die am häufigsten vorkommende Verbindung, Eukalyptol (1,8-Cineol), durch den größten Peak im Chromatogramm dargestellt, gefolgt von kleineren Peaks für β-Pinen, α-Pinen und Kampfer, die 77,23 ausmachten. 6,93, 4,95 bzw. 3,79 %. Sauerstoffhaltige Monoterpenoide (84,05 %) und Monoterpenkohlenwasserstoffe (15,95 %) waren die wichtigsten phytochemischen Klassen von L. coronopifolia EO.

GC-MS-Chromatogramm des ätherischen Öls Lavandula coronopifolia.

Das GC-MS-Chromatogramm könnte verwendet werden, um die einzelnen Bestandteile des ätherischen Öls zu identifizieren, ihr Vorhandensein zu bestätigen und ihre relativen Konzentrationen zu bestimmen. Die am häufigsten vorkommenden Bestandteile des Öls waren Eukalyptol (1,8-Cineol), β-Pinen, α-Pinen und Kampfer.

Wie die Ergebnisse des MTS-Tests zeigen, hat L. coronopifolia EO in dosisabhängiger Weise zytotoxische Wirkungen gegen Brustkrebs- (MCF-7), hepatozelluläre Karzinome (Hep3B und HepG2) und Gebärmutterhalskrebs-Tumorzellen (HeLa). Der Prozentsatz der Zellhemmung ist in Abbildung S1 neben den IC50-Werten dargestellt. Sie zeigt das Ausmaß, in dem eine Substanz oder Behandlung das Wachstum oder die Lebensfähigkeit von Zellen verringert, ausgedrückt als Prozentsatz der Kontrollzellen, die nicht mit der Substanz oder Behandlung behandelt wurden. Allerdings zeigte L. coronopifolia EO die beste zytotoxische Wirkung gegen HepG2-Zellen mit einem IC50-Wert von 58,51 ± 2,23 µg/ml, da HepG2-Zellen durch mehrere Verbindungen wie Jugl-Anthraquinon C aus Juglans mandshurica, Anethum Graveolens EO, und andere verschiedene natürliche32,33,34. Dieses EO war im Vergleich zur HEK293T-Zelllinie zweifach selektiver für die HepG2-Krebszelllinie, während das Selektivitätsverhältnis bei den anderen Zelllinien (Hep3B, HeLa und MCF-7) verringert war, da die IC50-Werte 489,22 ± betrugen 1,89, 444,77 ± 2,4 und > 500 µg/ml für die Krebszelllinien Hep3B, HeLa und MCF-7. Unser Ziel wurde effektiv erreicht, indem wir die offensichtliche hemmende Wirkung beobachteten und gleichzeitig die Auslösung eines Zelltods oder das Erreichen einer Sättigung verhinderten. Die beobachteten Unterschiede in den IC50-Werten verschiedener Krebszelllinien und HEK293T-Zellen bieten wichtige Einblicke in die hemmenden Eigenschaften des ätherischen Öls Lavandula Coronopifolia. Diese Daten sind von Bedeutung, da sie bei der Identifizierung bestimmter Krebssubtypen helfen, die möglicherweise anfälliger für eine gezielte Behandlung mit dem ätherischen Öl sind. Die Auswertung der IC50-Werte in verschiedenen Krebszelllinien und normalen Zellen trägt zum Verständnis der relativen Wirksamkeit und Selektivität ätherischer Öle basierend auf ihrer Zusammensetzung bei. Die oben genannten Beobachtungen haben potenzielle Auswirkungen auf präzise Krebsbehandlungen und die biophysikalischen Eigenschaften von AMPA-Rezeptoren und eröffnen Möglichkeiten für zusätzliche Forschungsbemühungen.

Die Ganzzell-Patch-Clamp-Technik wurde verwendet, um die aktuellen Veränderungen transfizierter Zellen zu untersuchen und zu bewerten, ob L. coronopifolia EO homomere und heteromere AMPAR-Untereinheiten (dh GluA1 und GluA1/A2, GluA2 und GluA2/A3) hemmt. Glutamat (10 mM) wurde der Zelle zunächst 500 ms lang verabreicht, um Messungen des evozierten Stroms zu erfassen, und dann wurden die Zellen der L. coronopifolia EO-Lösung ausgesetzt. Vor der Exposition gegenüber L. coronopifolia EO wurden die aktuellen Werte durch A dargestellt, während die Werte nach der Exposition gegenüber dem Öl durch AI dargestellt wurden (alle Datenanalysen sind in Tabelle S1 aufgeführt). Bei allen untersuchten Untereinheiten vom AMPA-Typ kam es zu einer leichten Verringerung der Stromamplituden (AI) (Tabelle S1); Dieser Rückgang der Ströme in allen getesteten AMPAR-Untereinheiten reichte jedoch nicht aus, um als AMPA-Rezeptor-Hemmung zu gelten, da das A/AI-Verhältnis weniger als das Zweifache betrug. Das L. coronopifolia EO verringerte die Amplitude aller homomeren und heteromeren Untereinheiten fast um das Doppelte (Abb. 2).

Die Wirkung des ätherischen Öls Lavandula coronopifolia auf die Ströme der homomeren und heteromeren Untereinheiten des AMPA-Rezeptors. Abbildung (a) zeigt die Ganzzellaufzeichnungen von Amplituden (pA), die von HEK293T-exprimierenden Untereinheiten vom AMPAR-Typ (d. h. GluA1, GluA1/A2, GluA2 und GluA2/A3) erhalten wurden, durchgeführt bei –60 mV, pH 7,4. und 22 °C nach Behandlung der Zelle mit 10 mM Glutamat (blau) allein und Glu mit einer festen Konzentration von 120 μM Lavandula coronopifolia-Öl (rot) für 500 ms. Die Ölkonzentration von Lavandula coronopifolia wurde aufgrund ihrer höchsten Wirkung ausgewählt, ohne die Gesundheit der Zellen zu beeinträchtigen. Die Abbildungen (b, c, d) und e zeigen das A/AI-Verhältnis, wobei A den durch Glutamat allein erzeugten Strom darstellt und AI den durch Glutamat + Lavandula coronopifolia-Öl verursachten Strom darstellt. Die angezeigten Daten sind Mittelwerte ± SEM; n = 8 (Anzahl der Patchzellen in der Gesamtzellenkonfiguration). Die Signifikanz wurde mithilfe einer einfaktoriellen ANOVA berechnet, ns, nicht signifikant.

Der nächste Schritt bestand darin, die Wirksamkeit von L. coronopifolia EO auf die biophysikalischen Gating-Eigenschaften von AMPAR zu ermitteln, um die pharmakologische Wirksamkeit zu bestimmen. Eine mögliche Therapiestrategie ist die Desensibilisierung und Deaktivierung von AMPARs, um die anhaltende erregende AMPAR-Aktivität zu lindern (Tabelle S1). AMPARs werden desensibilisiert, wenn HEK293T-Zellen 500 ms lang Glutamat ausgesetzt werden. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass L. coronopifolia EO die getesteten Untereinheiten seit der Zeit nach L. coronopifolia beeinflusst hat. coronopifolia EO senkte die Tau-Werte (τw des) um etwa das Einfache (Abb. 3). Bei der Behandlung von HEK293T-Zellen mit L. coronopifolia EO verringerte sich die Desensibilisierungsrate von GluA1 um einen Faktor größer als eins. Darüber hinaus ist der EO-Einfluss von L. coronopifolia nicht in homomeren oder heteromeren Untereinheiten gekoppelt, da diese nahezu auf die gleiche Weise beeinflusst werden (Abb. 3).

Wirkung von Lavandula coronopifolia auf die Desensibilisierungsrate der AMPAR-Untereinheiten. Lavandula coronopifolia-Öl verändert die Desensibilisierungszeit (τw des) von AMPARs aus HEK293T-Zellen, die Untereinheiten vom AMPAR-Typ (GluA1, GluA1/A2, GluA2 und GluA2/A3) exprimieren, auf 500 ms. Abbildung (a) zeigt die Stromaufzeichnung der gesamten Zelle, die durchgeführt wurde, indem Untereinheiten vom AMPAR-Typ Glutamat (Glu) allein (10 mM) (schwarz) oder Glu mit Lavandula coronopifolia-Öl in einer festen Konzentration von 120 μM (rot) ausgesetzt wurden. Die Abbildungen (b, c, d) und e zeigen die Spuren, die in Gegenwart (rot) und Abwesenheit (schwarz) von Lavandula coronopifolia-Öl erhalten wurden. G steht für das im Experiment verwendete 10 mM Glutamat, das über der aktuellen Spur angegeben ist. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM angezeigt; n = 8 (Anzahl der Patchzellen in der Gesamtzellenkonfiguration). Signifikanz (einfaktorielle ANOVA): * p < 0,05; ** p < 0,01; ns, nicht signifikant.

Der Deaktivierungswert (τw deact) für den GluA1-Rezeptor hingegen erhöhte sich nach der Anwendung des L. coronopifolia EO etwa um das Zweifache, während die GluA1/A2-, GluA2- und GluA2/A3-Werte etwa um das Doppelte anstiegen (Abb. 4). ). Der EO von L. coronopifolia war im Allgemeinen wirksam bei der Beeinflussung von Desensibilisierungs- und Deaktivierungsprozessen.

Wirkung von Lavandula coronopifolia auf die Deaktivierungsrate der AMPAR-Untereinheiten. Lavandula coronopifolia-Öl verändert die Deaktivierungszeit von AMPARs (τw deact) aus HEK293T-Zellen, die Untereinheiten vom AMPAR-Typ (GluA1, GluA1/A2, GluA2 und GluA2/A3) exprimieren, um 1 ms. Abbildung (a) zeigt die Stromaufzeichnung der gesamten Zelle, die durchgeführt wurde, indem Untereinheiten vom AMPAR-Typ Glutamat (Glu) allein (10 mM) (schwarz) oder Glu mit Lavandula coronopifolia-Öl in einer festen Konzentration von 120 μM (rot) ausgesetzt wurden. Die Abbildungen (b, c, d) und e zeigen die Spuren, die in Gegenwart (rot) und Abwesenheit (schwarz) von Lavandula coronopifolia-Öl erhalten wurden. G steht für das im Experiment verwendete 10 mM Glutamat, das über der aktuellen Spur angegeben ist. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM angezeigt; n = 8 (Anzahl der Patchzellen in der Gesamtzellenkonfiguration). Signifikanz (einfaktorielle ANOVA): * p < 0,05; ** p < 0,01; ns, nicht signifikant.

Diese Forschung analysierte die chemische Zusammensetzung des ätherischen Öls Lavandula coronopifolia sowie seine zytotoxischen Wirkungen auf mehrere Krebszelllinien und seinen Einfluss auf die Zellströme der AMPA-Rezeptor-Untereinheit. Die pharmakologischen Aktivitäten der in dieser Forschung untersuchten chemischen Bestandteile von Lavandula coronopifolia EO, Eukalyptol, β-Pinen, α-Pinen und Kampfer, sind für ihre antibakteriellen35, antimykotischen36 und entzündungshemmenden Eigenschaften37 bekannt. Es wurde festgestellt, dass diese Komponenten zusammen mit den sauerstoffhaltigen Monoterpenoiden und Monoterpenkohlenwasserstoffen, die häufig in ätherischen Lavendelölen vorkommen, verschiedene andere pharmakologische Aktivitäten besitzen, wie z. B. Antioxidantien38, antimikrobielle und krebsbekämpfende Wirkungen. Aktuelle Studien haben insbesondere gezeigt, dass Lavandula coronopifolia EO starke zytotoxische Wirkungen gegen verschiedene Krebszelllinien hat, darunter MCF-7, HeLa, HepG2 und Hep3B. Bemerkenswerterweise war der IC50-Wert von 58,51 ± 2,23 µg/ml für HepG2-Zellen niedriger als der für andere natürliche Verbindungen mit bekannter Antikrebsaktivität berichtete Wert, wie etwa Jugl-Anthraquinon C aus Juglans mandshurica und Anethum Graveolens EO32. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass das Selektivitätsverhältnis für HepG2-Zellen im Vergleich zu anderen Krebszelllinien höher ist, was darauf hindeutet, dass Lavandula coronopifolia EO als selektives Antikrebsmittel vielversprechend sein könnte.

Interessanterweise kann die chemische Zusammensetzung von Lavandula coronopifolia EO in Abhängigkeit von einer Reihe von Faktoren variieren, wie z. B. geografischer Herkunft, Temperatur, relativen Luftfeuchtigkeitsbedingungen, Boden, Genetik und Reifegrad39. Eine frühere Studie von Aburjai et al. fanden heraus, dass 1,8-Cineol 7,32–25,43 % des EO von L. coronopifolia aus Jordanien ausmachte, während sauerstoffhaltige Monoterpene 80,60–85,56 % ausmachten, gefolgt von Monoterpenkohlenwasserstoffen (5,99–8,12 %)40. Im Gegensatz zu unseren Erkenntnissen haben Messaoud et al. berichteten, dass Trans-Ocimen (26,9 %), Carvacrol (18,5 %), Bisabolen (13,1 %) und Myrcen (7,5 %) die Hauptbestandteile des EO von L. coronopifolia-Luftpflanzenteilen (Blätter und Blüten) aus Tunesien waren dass Monoterpenkohlenwasserstoffe (46,2 %) die am häufigsten vorkommende Gruppe waren, gefolgt von sauerstoffhaltigen Monoterpenen38. In ähnlicher Weise haben Hassan et al. untersuchten das L. coronopifolia EO aus Saudi-Arabien und identifizierten Phenol-2-amino-4,6-bis (1,1-dimethylethyl) (51,18 %) als Hauptbestandteil. Diese Ergebnisse unterstreichen die Variabilität der chemischen Zusammensetzung von Lavandula coronopifolia EO und unterstreichen die Bedeutung der Berücksichtigung dieser Faktoren bei der Beurteilung seiner pharmakologischen Eigenschaften8.

Insgesamt macht die Kombination aus starken pharmakologischen Wirkungen und vielfältiger chemischer Zusammensetzung von Lavandula coronopifolia EO es zu einem interessanten Ziel für zukünftige Forschung und therapeutische Verwendung. Eine zukünftige Studie könnte sich auf die Entdeckung der genauen chemischen Komponenten konzentrieren, die für sein krebshemmendes Potenzial verantwortlich sind, sowie auf die Suche nach den besten Anbau- und Extraktionsbedingungen, um Ertrag und Wirksamkeit zu maximieren.

AMPARs kommen reichlich auf den postsynaptischen Membranen dendritischer Dornen vor, sind hochaktiv und pendeln in Synapsen hinein und aus ihnen heraus. Wenn sich Glutamat anlagert, werden AMPARs aktiviert, die die Pore öffnen und den Eintritt von Na+-Ionen (zusammen mit dem K+-Ausfluss) ermöglichen, um das postsynaptische Kompartiment zu depolarisieren41,42. Der Ca2+-Einstrom wird auch durch AMPARs erleichtert, was durch die Aktivierung Ca2+-abhängiger Signalsysteme erhebliche Auswirkungen auf die Plastizität hat43. Eine Dysregulation der AMPAR-Plastizität wurde mit verschiedenen klinischen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter Alzheimer, Autismus-Spektrum-Störungen, Parkinson-Krankheit, Epilepsie, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Ischämie und Drogenabhängigkeit44. Die Überaktivierung von AMPAR ist stark exzitotoxisch, verursacht sofortige oder verzögerte Neurotoxizität und hat erhebliche Auswirkungen auf die psychische Gesundheit45.

In dieser Studie wurde die EO von L. coronopifolia an homomeren und heteromeren Untereinheiten getestet. Heterotetramere von AMPARs sind die häufigste Form von Hirnrezeptoren und erhöhen die Zahl der funktionellen Subtypen erheblich. Homomere von AMPARs sind möglich, bevorzugte Heteromere von GluA1–GluA4 in unterschiedlichen Kombinationen werden jedoch bevorzugt46. Die GluA2-Untereinheit kommt in vielen AMPA-Rezeptorkomplexen vor und begrenzt die Ca2+-Permeabilität und niedrige Einzelkanalleitfähigkeitswerte47. Darüber hinaus werden GluA1-haltige AMPA-Rezeptoren zweifellos Aufschluss über neue Therapiestrategien zur Behandlung von Demenz und altersbedingten kognitiven Störungen bei Alzheimer geben.

Es war wichtig, die biophysikalischen Gating-Eigenschaften von AMPA-Rezeptoren zu untersuchen und zu verstehen, um die genannten Krankheiten zu behandeln. AMPAR-Messungen sind empirische Messungen des Stromabfalls vom aktiven Zustand bis zur Deaktivierung von AMPARs. Der gemessene Stromabfall nach der Glutamatentfernung nach einer kurzen Stimulationszeit bestimmt die Deaktivierung48. Gleichzeitig ist die Desensibilisierung eine kinetische Eigenschaft von Rezeptoren, bei der Kanäle über einen vorhersehbaren Zeitraum miteinander verbunden, aber geschlossen (desensibilisiert) werden. Hilfsuntereinheiten und RNA-Spleißen steuern den Grad der Desensibilisierung, die abhängig von der Glutamatkinetik im synaptischen Spalt eine wesentliche physiologische Rolle von Glutamat spielt und am Schutz von Neuronen vor der neurotoxischen Wirkung beteiligt ist49. Der Calciumeinstrom über AMPARs ist unkontrolliert, wenn die Zusammensetzung, Funktion oder Desensibilisierungskinetik der AMPAR-Untereinheit beeinträchtigt ist; Downstream-Pfade sind überaktiviert50. Anschließend könnte die Bewältigung der Deaktivierung und Desensibilisierung, die für die Entstehung der synaptischen Reaktion von entscheidender Bedeutung sind, zur Entwicklung von Krebsbehandlungen beitragen.

Im EO, das aus den Blättern von L. coronopifolia extrahiert wurde, wurden erhebliche Mengen an Eukalyptol, β-Pinen und α-Pinen entdeckt. In-vitro-Zytotoxizitätsstudien ergaben, dass das EO potenziell zytotoxisch war, insbesondere in HepG2-Krebszellen, und diese Krebszelllinien doppelt so selektiv inhibierte wie HEK293T-Zelllinien. L. coronopifolia EO zeigte auch neuroprotektive Wirkungen und zeigte sein zukünftiges Potenzial als zuverlässige Quelle für Phytopharmaka. Präklinische Studien zu L. coronopifolia EO wären erforderlich, um seine Sicherheit und Wirksamkeit festzustellen, aber die hier berichteten Ergebnisse sind faszinierend und legen vielversprechende mögliche zukünftige Anwendungen nahe.

Der Artikel enthält alle verwendeten Daten, um die Ergebnisse der aktuellen Studie zu stützen.

Essentielle Öle

Lavandula coronopifolia

Alzheimer-Erkrankung

α-Amino-3-hydroxymethyl-4-isoxazolyl-propionsäure

α-Amino-3-hydroxymethyl-4-isoxazolyl-propionsäure-Rezeptor

Menschliche embryonale Niere

Einseitige Varianzanalyse

Glutamat

Amyotrophe Lateralsklerose

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Die Autoren möchten der Fakultät für Medizin und Gesundheitswissenschaften der An-Najah National University danken.

Abteilung für Biomedizinische Wissenschaften, Fakultät für Medizin und Gesundheitswissenschaften, An-Najah National University, Nablus, Palästina

Mohammad Qneibi, Shorooq Suboh & Sosana Bdir

Abteilung für Pharmazie, Fakultät für Medizin und Gesundheitswissenschaften, An-Najah National University, Nablus, Palästina

Nidal Jaradat, Mohammed Hawash, Linda Issa, Leen Yahya, Adan Abu Khait und Amjaad Warasneh

Fachbereich Chemie, Fakultät für Naturwissenschaften, An-Najah National University, Nablus, Palästina

Nawaf Al-Maharik

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Korrespondenz mit Mohammad Qneibi oder Nidal Jaradat.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Qneibi, M., Jaradat, N., Al-Maharik, N. et al. Die Wirkung des ätherischen Öls Lavandula Coronopifolia auf die biophysikalischen Eigenschaften von Desensibilisierungs- und Deaktivierungs-Gate-Strömen in ionotropen Rezeptoren. Sci Rep 13, 8417 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35698-0

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Eingegangen: 16. Oktober 2022

Angenommen: 22. Mai 2023

Veröffentlicht: 24. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35698-0

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